1. Qué cambió entre las reglas del NIH de 1987 y el consenso de 2021
Durante más de tres décadas, las reglas del NIH de 1987 dejaron sin confirmación definitiva a cerca del 46% de los lactantes esporádicos menores de un año que presentaban seis manchas café con leche aisladas. El consenso internacional liderado por Eric Legius (Legius et al., Genetics in Medicine 2021) resolvió ese vacío diagnóstico mediante cuatro modificaciones prácticas:
- Criterio molecular directo: Identificar una variante patogénica constitucional en NF1 en leucocitos sanguíneos o mucosa bucal equivale a un criterio completo, confirmando la NF1 en un lactante con ≥6 manchas café con leche sin esperar años a que broten las pecas axilares.
- OCT en infrarrojo cercano (815–820 nm): Dos o más parches coroideos hiperreflectivos en OCT no invasiva tienen el mismo valor diagnóstico que ≥2 nódulos de Lisch en lámpara de hendidura, con la ventaja de visualizarse con frecuencia en preescolares de 2 a 5 años sin dilatación ni sedación.
- Precisión en el criterio familiar: Se sustituyó "familiar de primer grado" por progenitor (madre o padre) con NF1 confirmada, dado que los casos aislados en hermanos pueden responder a mosaicismo gonadal parental.
- Especificidad ósea: Se explicita la incurvación anterolateral de la tibia (con o sin fractura/pseudoartrosis) y se aclara que la displasia del ala del esfenoides no puntúa por separado si ya existe un neurofibroma plexiforme orbitario ipsilateral que remodela el hueso.
2. Evaluador interactivo de criterios NF1 (2021) y diferencial SPRED1
Marque todos los hallazgos confirmados en el paciente para comprobar si alcanza el umbral clínico de 2021 o si requiere estudio genético diferencial frente al síndrome de Legius:
3. Cómo se miden las manchas café con leche y qué signos cutáneos orientan
La sobredetección de marcas congénitas tenues o léntigos solares es la causa más frecuente de falsas alarmas en pediatría general. El examen dermatológico riguroso aplica tres reglas:
- Umbral prepuberal (>5 mm) frente a pospuberal (>15 mm): Se mide el diámetro máximo con regla milimetrada transparente bajo luz ambiental normal. Las máculas imperceptibles a simple vista que solo resaltan con lámpara ultravioleta de Wood no contabilizan para los seis criterios.
- Bordes lisos ("costa de California") frente a bordes dentados ("costa de Maine"): Las máculas típicas de NF1 presentan tono marrón homogéneo y contorno nítido y regular. Las grandes placas pigmentadas de bordes recortados o geográficos que respetan la línea media orientan hacia síndrome de McCune-Albright (GNAS) o mosaicismo pigmentario.
- Claves cutáneas auxiliares (nevus anemicus y xantogranuloma juvenil): Aunque no forman parte de la lista numérica oficial, las máculas pálidas por vasoconstricción local que no enrojecen al frotar la piel circundante (nevus anemicus, presentes hasta en el 50% de niños con NF1 y excepcionales en Legius) y las pequeñas pápulas amarillentas-anaranjadas autolimitadas (xantogranulomas juveniles, 1%–5% de lactantes con NF1) poseen altísimo valor orientativo en menores de 3 años.
4. Cronología de penetrancia por edades: cuándo aparece cada signo de NF1
Esta tabla evolutiva (Miller et al., AAP 2019; Legius et al., 2021) permite orientar a las familias tanto sobre qué signos aún no han tenido tiempo de manifestarse como sobre qué riesgos quedan atrás al crecer el niño:
| Manifestación clínica | Ventana habitual de aparición | Penetrancia acumulada e implicación clínica |
|---|---|---|
| Manchas café con leche (≥6 CALMs) | Nacimiento a 12–24 meses | Presentes en ~80%–90% al cumplir 1 año y en >95%–99% antes de los 5 años. El recuento total nunca predice la gravedad tumoral. |
| Incurvación tibial anterolateral y plexiformes congénitos | Congénito / 0–18 meses | La displasia tibial ocurre en el 2%–5% (si las tibias son rectas a los 2 años, el riesgo de pseudoartrosis tibial ha quedado superado). Los grandes plexiformes orbitarios/cervicales suelen originarse prenatalmente. |
| Glioma de la vía óptica (OPG) | 1 a 7 años (mediana 2,5–4,5 años) | Prevalencia radiológica del 15%–20% (solo un tercio requiere tratamiento por caída visual). El debut sintomático después de los 8–10 años es excepcional. |
| Efélides axilares e inguinales (signo de Crowe) | 3 a 5 años | Raras en menores de 18 meses; alcanzan 85%–90% de penetrancia a los 7 años. Su ausencia en un lactante de 14 meses jamás descarta NF1. |
| Parches coroideos en OCT frente a nódulos de Lisch | OCT: 2–5 años · Lisch: 6–10+ años | La OCT infrarroja detecta parches coroideos en el 60%–80% de preescolares, mientras que los nódulos de Lisch aparecen en <50% a los 5 años y superan el 90% en adultos. |
| Neurofibromas cutáneos (cNF) | 10–18 años (pubertad) y embarazo | Infrecuentes antes de los 8 años; presentes en >95% de adultos mayores de 30 años (salvo alelos específicos sin tumores como p.Met992del o p.Arg1809). |
5. Diferenciación frente a Legius (SPRED1), CMMRD y correlaciones genotipo-fenotipo
Entre el 2% y el 8% de los pacientes sin antecedentes familiares que presentan exclusivamente manchas café con leche y pecas axilares o inguinales portan una variante patogénica en SPRED1 (15q14), causante del síndrome de Legius. Asimismo, la genética molecular moderna ha confirmado correlaciones genotipo-fenotipo de alto impacto pronóstico (Legius et al., 2021):
| Entidad molecular / Alelo | Hallazgos pigmentarios y oculares | Carga tumoral y conducta clínica individualizada |
|---|---|---|
| NF1 constitucional clásica | ≥6 CALMs, signo de Crowe, nódulos de Lisch/OCT (>70%–90%) | Plexiformes en 30%–50%, glioma óptico 15%–20%, riesgo vital MPNST 8%–13%. Aplicar calendario anual completo. |
| Síndrome de Legius (SPRED1, 15q14) | Manchas café con leche y efélides indistinguibles de NF1; sin Lisch/OCT | Cero neurofibromas, cero glioma óptico y cero riesgo de MPNST (pueden verse lipomas adultos benignos). Suspender vigilancia tumoral de NF1. |
| Microdeleción completa NF1 tipo 1 (1,4 Mb, ~5% de casos) | Manchas tempranas numerosas, talla alta infantil, rasgos faciales dismórficos | Deleciona SUZ12 y genes vecinos: riesgo doble de MPNST (16%–26%), alta carga plexiforme precoz y cardiopatía congénita (~15%–20%). Priorizar ecocardiograma y RM corporal basal. |
| Variantes NF1 p.Met992del y codón p.Arg1809 | Manchas café con leche y pecas típicas (± rasgos tipo Noonan en p.Arg1809) | Ausencia de neurofibromas cutáneos y plexiformes externos visibles; mantener apoyo psicopedagógico escolar si procede. |
| CMMRD (variantes bialélicas MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) | Máculas café con leche irregulares combinadas con hipopigmentación; consanguinidad | Síndrome tumoral pediátrico grave (linfomas, gliomas de alto grado y tumores digestivos). Incluir genes MMR si NF1/SPRED1 resultan negativos o hay cánceres precoces familiares. |
Nota sobre NF1 en mosaico / segmentaria: Cuando las manchas café con leche, pecas o un neurofibroma plexiforme quedan estrictamente circunscritos a un cuadrante o hemicuerpo y el ADN en sangre resulta negativo, la biopsia de melanocitos cultivados de dos manchas café con leche independientes identifica la variante somática compartida en >75% de los casos, reduciendo sustancialmente el riesgo de transmisión a la descendencia respecto al 50% clásico (Capítulo 8).
Preguntas clínicas frecuentes
¿Cuántas manchas café con leche cumplen el criterio de NF1 en un niño pequeño?
Seis o más manchas de bordes regulares que midan más de 5 milímetros en su eje mayor antes de la pubertad, o más de 15 milímetros después de la pubertad, medidas bajo iluminación ambiental ordinaria.
¿Por qué se solicita secuenciación de NF1 y SPRED1 al mismo tiempo?
Porque entre el 2% y el 8% de los casos esporádicos con manchas café con leche y pecas axilares o inguinales aisladas corresponden al síndrome de Legius (SPRED1), una condición benigna sin riesgo de neurofibromas, gliomas ópticos ni sarcomas MPNST.
¿Puede un bebé de 14 meses tener NF1 aunque aún no tenga pecas en las axilas ni nódulos de Lisch?
Sí. Los signos clínicos de la NF1 aparecen de forma escalonada: las efélides axilares e inguinales suelen surgir entre los 3 y 5 años, y los nódulos de Lisch entre los 6 y 10 años. La secuenciación ARN/ADN de NF1 y la OCT coroidea permiten confirmar el diagnóstico en el lactante.
¿Existen mutaciones específicas del gen NF1 asociadas a formas más leves o más graves?
Sí. Aunque la mayoría de las mutaciones muestran variabilidad intrafamiliar, la microdeleción completa de 1,4 Mb duplica el riesgo vital de MPNST (16%–26%), mientras que las variantes puntuales p.Met992del y p.Arg1809 cursan con manchas pigmentarias sin neurofibromas cutáneos ni plexiformes externos.
¿Cuentan las manchas visibles únicamente con lámpara ultravioleta de Wood?
No. Según el consenso internacional de 2021, las manchas café con leche deben contarse y medirse bajo luz ambiental visible ordinaria, sin sustituir la inspección clínica por lámpara de Wood.
Guías de consenso y referencias primarias
- Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Criterios diagnósticos revisados para la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Legius: consenso internacional. Genetics in Medicine. 2021;23(8):1506–1513. PubMed 34012067.
- Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Actualización de criterios diagnósticos y nomenclatura para la schwannomatosis relacionada con NF2 y schwannomatosis. Genetics in Medicine. 2022;24(9):1967–1977. PubMed 35674741.
- Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib en población pediátrica con neurofibromas plexiformes inoperables (ensayo SPRINT). New England Journal of Medicine. 2020;382(15):1430–1442. PubMed 32187457.
- Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. Ensayo fase IIb ReNeu de mirdametinib en adultos y niños con neurofibroma plexiforme sintomático asociado a NF1. Journal of Clinical Oncology. 2025;43(7):758–769. PubMed 39514828.
- Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Supervisión clínica pediátrica en neurofibromatosis tipo 1 (Academia Estadounidense de Pediatría). Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. PubMed 30988031.